Trường đại học được thành lập theo một sắc lệnh của Nữ hoàng Nga Elizaveta ký ngày 25 tháng 1 (12 tháng 1 theo lịch cũ), năm 1755 bằng sự vận động của I. I. Shuvalov và M. V. Lomonosov. Những lớp học đầu tiên được tổ chức vào 26 tháng 4. Ngày 25 tháng 1 vẫn được kỉ niệm nhật là Ngày học sinh ở Nga.

Ban đầu nằm ở khu vực hiện nay là Bảo tàng lịch sử Nga trên Quảng trường Đỏ, trường đại học được Ekaterina Đại đế dời đến tòa nhà kiến trúc bán cổ điển hiện nay nằm bên kia đường Mokhovaya. Tòa nhà chính được xây dựng khoảng từ năm 1782 đến 1793 theo kiểu tân-Palladis theo thiết kế của Matvey Kazakov và được Domenico Giliardi xây dựng lại sau sự xâm lăng Nga của Napoléon.

Trong thế kỷ 18, trường đại học bao gồm 3 khoa — triết học, y khoa và luật. Có một trường dự bị sinh viên đã bị giải thể vào năm 1812. Vào năm 1779, M. M. Kheraskov thành lập trường nội trú cho con cái các nhà quyền quý, biến đổi thành một trường trung học (gymnasia) cho tầng lớp quý tộc vào năm 1830. Nhà in của đại học, do N. I. Novikov điều hành vào những năm thập niên 1780, đã xuất bản tờ báo nổi tiếng thời Nga Sa hoàng — Moskovskie Vedomosti.

Vào năm 1905 một tổ chức xã hội-dân chủ được thành lập tại trường đại học, kêu gọi lật đổ Sa hoàng và chuyển đổi nước Nga thành một nước cộng hòa. Nhà nước Sa hoàng nhiều lần tìm cách đóng cửa trường đại học. Vào năm 1911, để phản đối việc quân đội đóng trại trong khuôn viên của nhà trường và ngược đãi một số giáo sư, 130 nhà khoa học và giáo sư đã đồng loạt từ chức, bao gồm cả những nhân vật lỗi lạc như N. D. Zelinskiy, P. N. Lebedev và S. A. Chaplygin. Hàng ngàn học sinh cũng bị đuổi học vào năm 1911.

Sau Cách mạng tháng Mười Nga vào năm 1917, trường mở rộng cửa cho con em của giai cấp vô sản và nông dân. Vào năm 1919, học phí được bãi bỏ, và một trường dự bị được thành lập để giúp cho con em của tầng lớp công nhân vượt qua kì thi tuyển vào trường. Trường đại học được đổi tên vào năm 1940 để vinh danh người thành lập là M. V. Lomonosov.

Sau năm 1991 thêm chín khoa mới được thành lập. Vào năm 1992 trường được dành cho một địa vị duy nhất: được nhận tiền trực tiếp từ ngân sách nhà nước (không cần thông qua bộ giáo dục), làm tăng đáng kể sự độc lập của trường.